1: INTRODUZIONE

Le perdite di sostanza ossea e la loro riparazione hanno sempre rappresentato un capitolo a sè nell’ambito della chirurgia riparativa ossea, sia essa ortopedica, plastica od oro-maxillo-facciale. Accanto all’osso autologo, tuttora il miglior materiale, sono stati proposti e utilizzati negli ultimi 100 anni svariati materiali. Ad essi viene richiesto un arduo compito: sostituire il nostro tessuto osseo in ogni aspetto e funzione. In realtà ognuno di questi materiali ne riesce a mimare solo alcuni aspetti (biologici, chimici, strutturali), e mette in atto precisi meccanismi riparativi.

1.1 Meccanismi di riparazione ossea

La rigenerazione ossea, sia fisiologica (quella che accompagna il rimodellamento osseo durante tutta la vita) che riparativa (quella che segue a qualunque danno osseo), si avvale di tre fondamentali meccanismi: osteogenesi, osteoinduzione ed osteoconduzione.

Il nostro tessuto osseo ripara usando questi tre meccanismi in sequenza. I biomateriali permettono una riparazione ossea utilizzando, in modo più o meno efficace, solo l’osteoconduzione o/e l’osteoinduzione.

Per osteogenesi intendiamo la formazione di nuovo osso da parte delle cellule vitali, prevalentemente osteoblasti, presenti nell’innesto. E’ promossa da ogni innesto osseo vitale.

L’osteoinduzione è la trasformazione (differenziazione) di cellule mesenchimali totipotenti in cellule condrogeniche od osteogeniche dopo loro esposizione a svariati fattori, i più conosciuti dei quali dei quali sono le BMP (proteine morfogenetiche). Tali molecole vengono rilasciate dalla stessa componente cellulare dell’osso, e vengono distinti in fattori osteoinduttivi (differenziano in osteoblasti le cellule totipotenti) e in fattori di crescita (stimolano la proliferazione di cellule già differenziate)

Per essere definito osteoinduttivo un materiale deve essere in grado di indurre tale differenziazione anche in zone dove tale comportamento è inusuale (osteoinduzione eterotopica), come per esempio il tessuto muscolare, oltre che nelle sedi scheletriche (osteoinduzione ortotopica). E’ promossa dall’osso autologo, dagli stessi fattori osteoinduttivi purificati (estratti da materiale autologo, omologo od eterologo) o ricombinanti, e infine dall’osso di banca demineralizzato (nella cui matrice sono preservate le proteine, tra cui i fattori citati).

L’osteoconduzione, o neoformazione ossea guidata, è l’apposizione di nuovo osso partendo da osso già esistente. Un materiale osteoconduttivo inserito in tessuti molli non determina formazione di osso. Osborn (1979) distinse due categorie principali di materiali osteoconduttivi: quelli come l’HA (idrossiapatite) che si integrano con l’osso neoformato, e quelli come il beta-TCP (beta-fosfato tricalcico) che vengono sostituiti dall’osso neoformato. E’ chiaro che con molti materiali i fenomeni della integrazione e della sostituzione coesistono, in rapporto variabile. Da un punto di vista biologico è fondamentale l’azione di “scaffold” o stampo: il materiale viene progressivamente sostituito (o integrato) da osso neoformato, che ne “segue” a mo’ di traccia l’impalcatura inorganica (fenomeno della “creeping substitution”), come farebbe una pianta rampicante su una scala a pioli. Viene promossa, in misura variabile, da tutti i sostituti ossei che mantengono la componente inorganica (osso mineralizzato) e dai materiali sintetici (HA, beta-TCP, etc.).

1.2 Vantaggi e limiti dell’osso autologo

L’osso autologo resta tuttora il materiale di prima scelta nella chirurgia ricostruttiva dei difetti ossei, sia in campo maxillo-facciale che odontoiatrico.

E’ infatti l’unico “materiale” a promuovere tutti e tre i meccanismi di riparazione citati. Un altro vantaggio dell’osso autologo è quello della sua assoluta ed intrinseca biocompatibilità: gli alloinnesti ed i xenoinnesti presentano antigeni di istocompatibilità diversi da quelli dell’organismo ricevente, e questo comporta (più sul piano teorico che su quello pratico) problemi di carattere immunitario. Infine ricordiamo una resistenza ad eventuali complicanze postoperatorie superiore a quella di qualunque biomateriale.

I limiti sono legati in primo luogo alla necessità di un secondo intervento per il prelievo, e quindi alla aumentata morbilità (dolore, emorragie, rischio di infezioni, relativamente alla sede del prelievo). In secondo luogo la quantità di materiale disponibile è limitata(soprattutto con i prelievi in sede endorale).

2: SCOPO DEL LAVORO

Scopo del nostro lavoro è valutare, previa una attenta disanima della più recente letteratura, quali siano attualmente le concrete alternative all’osso autologo relativamente al settore della chirurgia orale e preimplantare. Secondariamente, esaminate le principali proprietà delle varie categorie di biomateriali, valutarne i possibili usi clinici in relazione al diverso comportamento biologico ed istologico.

3: BIOMATERIALI

E’ definito biomateriale ogni sostanza destinata ad essere messa in contatto con i tessuti viventi e/o i fluidi biologici per mantenere o modificare le forme o per rimpiazzare ogni tessuto, organo o funzione del corpo. (“Definitions in Biomaterials”, consensus conference di Chester -1991)

Tipi di interazione col sito ricevente

Osborn (1979) distinse tre tipi di comportamento biologico.

Biotolleranza: L’osteogenesi è a distanza, il materiale è separato dall’osso circostante da una capsula connettivale. Buona biocompatibilità e tollerabilità, scarsi i prodotti di degradazione.. Comportamento tipico dell’acciaio.

Bioinerzia: l’osteogenesi è a contatto, non c’è separazione connettivale tra materiale e osso neoformato . Comportamento tipico del titanio (vedi osteointegrazione implantare) e dell’Al2O3. Il materiale non scambia ioni con i tessuti vitali.

Bioattività: Interazione positiva coi tessuti circostanti. Grado di integrazione elevatissimo, con scambio di ioni tra materiale e tessuti. Tipico dell’HA, del TCP e soprattutto dei biovetri.
In realtà l’interazione con l’ambiente non è così schematica. Alcuni materiali come i metalli vanno incontro negli anni a processi di corrosione, alcuni polimeri (come il PLA e il PGA, che non trattiamo) si degradano. Le stesse ceramiche, come l’HA e il TCP, subiscono (vedi conferme istologiche) un vero e proprio invecchiamento. Tali processi hanno conseguenze sul biomateriale e sui tessuti: i prodotti di degradazione provocano reazioni di intolleranza, e sicuramente influenzano la risposta dell’osso a livello di callo e di rimodellamento. Sono solo alcune delle considerazioni che ci fanno optare per “prodotti” completamente riassorbibili.
Classificazione in base alla provenienza

Un primo gruppo è costituito dai sostituti ossei semisintetici. Come si intuisce dal nome, sono materiali ottenuti da tessuto osseo opportunamente trattato, di provenienza omologa od eterologa. Dimostrano generalmente un buon comportamento clinico, ma è proprio la loro origine biologica a renderli potenzialmente rischiosi.

Un secondo gruppo è costituito dai materiali di sintesi (beta-TCP, HA, biovetri, solfato di Ca, acidi polilattico e poliglicolico, etc.) Al contrario dei precedenti non presentano particolari rischi, ma il comportamento clinico (e istologico) ne limita le indicazioni. In questo gruppo includiamo volutamente un materiale biologico come il corallo, che presenta caratteristiche biologiche e strutturali intermedie tra i due gruppi.

4: SOSTITUTI OSSEI SEMISINTETICI

Definizione di sostituti ossei semisintetici.: tutte le preparazioni a base di tessuto osseo non vitale omologo (stessa specie) od eterologo (diversa specie), sottoposto a trattamenti di diverso genere (per diminuirne il rischio biologico, per conservarlo, per modificarne l’architettura) e conservate in strutture chiamate “banche dell’osso” (Bush e Wilson, 1947). Attualmente molti materiali sono commercializzati già pronti per lo stoccaggio e l’uso.
I sostituti ossei semisintetici, essendo privi di cellule vitali, si integrano esclusivamente per osteoinduzione od osteoconduzione.

4.1 SOSTITUTI OMOLOGHI ED ETEROLOGHI

I sostituti ossei omologhi sono tessuti di origine umana in cui donatore e ricevente sono individui diversi; i donatori sono sottoposti a screening (malattie infettive e malattie in grado di peggiorare la qualità del tessuto osseo); tali test vengono (o dovrebbero essere) effettuati anche sul materiale stesso.

I rischi infettivo ed immunologico hanno fatto nascere diverse tecniche di trattamento, conservazione e sterilizzazione.

Le due tecniche principali sono la liofilizzazione ed il congelamento, a cui si aggiumgono diversi metodi di sterilizzazione (autoclavaggio, irradiazione gamma, soluzioni antisettiche).

A tali trattamenti se ne aggiungono altri allo scopo di conservare od eliminare il contenuto minerale: nel primo caso saranno le qualità di osteoconduzione a conferire un ruolo terapeutico all’innesto, ed i rischi immunitari ed infettivi ridotti grazie alla distruzione delle proteine (osso mineralizzato o deproteinizzato). Nel secondo caso (osso demineralizzato) il trattamento con acidi elimina la fase minerale rispettando però, almeno parzialmente, le proteine collagene e soprattutto i fattori locali di crescita. Addirittura la demineralizzazione smaschera le BMP ed altri fattori prima “bloccati” nella fase minerale e ne amplifica l’azione osteoinduttiva.

Più aumenta la componente minerale, più tarda ad integrarsi e rivascolarizzarsi l’impianto, ma più questo diventa stabile meccanicamente.

Gli innesti eterologhi ossei sono bovini, suini od equini, provenienti da animali controllati. La provenienza da una specie diversa aumenta i problemi immunitari; di conseguenza molti procedimenti includono la distruzione sistematica delle proteine.

Per quanto riguarda le tecniche di preparazione ed il comportamento biologico, valgono le considerazioni fatte per i sostituti omologhi.

4.3 RISCHIO BIOLOGICO DEI SOSTITUTI OSSEI SEMISINTETICI

Esistono tre principali tipi di problematiche relative all’uso di questi sostituti ossei: il rischio di rigetto (fenomeno in parte risolto), il rischio di trasmissione di patogeni, ed il migliorabile comportamento biologico.

Rischio legato alla risposta immunitaria È ormai assodato che molte complicanze legate all’impiego di questi materiali (l’eccessivo riassorbimento dell’osso, la perdita delle qualità meccaniche e l’assenza di incorporazione nell’osso circostante) sono la conseguenza di fenomeni immunitari, fenomeni che non sono mai drammatici come nel caso dei parenchimi.

Rischio di trasmissione agenti infettiviIl virus della epatite B può sopravvivere alle tecniche di liofilizzazione ed a quelle di congelamento; il rischio stimato in questi tipi di impianto è del 4%.

Il virus HIV può essere trasmesso con un trapianto osseo; il Center for Disease Control statunitense stima il rischio dello 0-6% negli omoinnesti prelevati da cadavere in assenza di screening.

Quando lo screening è effettuato preventivamente sul solo soggetto donatore il rischio si abbassa al 9 per 100. 000, quando anche lo stesso materiale è sottoposto a test, si passa al 6 per 1. 000. 000 (doppio screening).

Per quanto riguarda l’encefalopatia spongiforme (BSE), rara malattia neurodegenerativa da prioni, va sottolineata la similitudine tra la forma bovina e quella umana (malattia di Creutzfeldt-Jacob).

Tutti i materiali demineralizzati proteici, proprio per il tipo di struttura, sono possibili veicoli di infezioni, al di là delle metodiche di preparazione: In Italia possono essere impiegati solo sperimentalmente.

Il rischio non si elimina totalmente neanche utilizzando l’osso mineralizzato deproteinizzato (che è quello più usato, omologo od eterologo).

Infine il comportamento clinico, inferiore alle aspettative, e inferiore a quello di un innesto vitale autologo. Il tipo di comportamento biologico è funzione della struttura (osso mineralizzato od osso demineralizzato).

Principali metodiche utilizzate per diminuire il rischio biologico

I sostituti semisintetici, siano essi omologhi od eterologhi, presentano i rischi connessi a qualunque materiale biologico. In particolar modo i rischi principali sono quello legato alla trasmissione di agenti infettanti, e quello legato a reazioni immunitarie. La preparazione di ogni sostituto osseo semisintetico prevede apposite tappe aventi lo scopo di abbattere il più possibile questo tipo di rischi.
Trattamento con perossido di idrogeno o con solventi (Etanolo ed Etere)

Passaggi speciali, durante il processo di lavorazione, con H2O2, determinano l’inattivazione dei microrganismi infettanti.Anche i solventi utilizzati nella preparazione dei sostituti osssei sono virocidi, così come alcune metodiche di preparazione (es.: Hcl usato per la demineralizzazione)

Sterilizzazione mediante irradiazione o trattamento all’ossido di etilene

Molte metodiche prevedono un trattamento irradiante (raggi gamma a 2- 2,5 Mrad) per ridurne le capacità antigeniche ed infettive. Oltre i 2,5 Mrad si ha perdita di molte proprietà biologiche e meccaniche.

La sterilizzazione con ossido di etilene ha meno problemi da questo punto di vista, ma può lasciare quantità eccessive di glicole etilenico.

Crioconservazione

Le tecniche di trattamento e di conservazione utilizzanti temperature bassissime (-70 C°) diminuiscono ma non ad annullano la risposta antigenica.

Liofilizzazione

Sempre allo scopo di ridurre il problema dell’antigenicità e del rigetto verso la metà degli anni ’60 (Heiple, 1963; Spence, 1969) fu proposta ed impiegata la liofilizzazione degli alloinnesti.
Liofilizzazione e congelamento

L’osso può essere liofilizzato e congelato (freeze-dried bone allograft) seguendo un protocollo proposto nel 1984 dall’American Association of Tissue Banks. Dopo il prelievo e i test batteriologici (doppio screening)l’osso viene essiccato e congelato in N2 liquido fino a perdita del 95% del contenuto di H2O. In questo modo viene ridotta notevolmente la sua antigenicità, e conservata la matrice inorganica.

4.4 METODICHE PER MODIFICARE IL COMPORTAMENTO BIOLOGICO AGENDO SULLA STRUTTURA
Incorporazione di un sostituto osseo semisintetico

L’incorporazione di qualunque passa attraverso due possibili tipi di interazione col sito ricevente.

Nel caso di un sostituto deproteinizzato (o mineralizzato) vi è una struttura inorganica osteoconduttiva che sostiene e pilota la neoformazione ossea; la guarigione avviene prevalentemente con uno dei due meccanismi osteoconduttivi già descritti (sostituzione o integrazione). Il ruolo terapeutico di questi sostituti mineralizzzati è conferito dall’osteoconduttività, ed è massimo quando esiste sincronismo tra riassorbimento del materiale innestato ed apposizione di nuovo osso.

Tale meccanismo è quasi assente nell’osso demineralizzato; qui entra in gioco la componente proteica in esso preservata, ricca di fattori osteoinduttivi come le BMP. Queste reclutano e trasformano le cellule mesenchimali presenti nel sito ricevente in cellule condrogeniche ed osteogeniche (meccanismo osteoinduttivo).

Il comportamento biologico è’ quindi in funzione del rapporto tra matrice inorganica minerale e matrice organica, oltre che della microarchitettura. Abbiamo deciso di usare tale parametro, ampiamente modificabile in laboratorio, per distinguere e classificare i diversi sostituti, reputandolo più importante della stessa provenienza (omologa od eterologa).

OSSO DI KIEL

Questo tipo di sostituto osseo semisintetico eterologo parzialmente deproteinizzato, sviluppato da Maatz e Bauermeister (1958) a partire da ossa bovine e suine, ha principalmente capacità osteoconduttive, ed è stato da loro largamente utilizzato negli anni 50 nella Surgical University Clinic di Kiel.

La sua utilità nel nostro settore è nulla o scarsa: tale materiale, durissimo e poco riassorbibile, conserva invece precise indicazioni in campo ortopedico.

OSSO DEANTIGENICIZZATO

L’osso deantigenicizzato (Antigen-extracted, autolyzed, allogeneic bone-AAA bone) fu studiato da Urist (1980) col proposito di eliminare l’antigenicità preservando però le BMP. La mancanza di stabilità meccanica influisce negativamente sulle potenziali doti osteonduttive.

OSSO MINERALIZZATO (O DEPROTEINIZZATO)

E’ il tipo di sostituto osseo più utilizzato e facilmente reperibile in commercio. Rispetto all’osso di Kiel questo sostituto perde totalmente ogni componente organica e con essa ogni resistenza alla torsione, ma conserva le qualità meccaniche legate alla componente inorganica (rappresentata in gran parte da HA – idrossiapatite). Si deve ad un ortopedico dell’Università di Amburgo, Mittelmeier (1984), l’ottenimento di questo biomateriale che deve alla sua eccellente stabilità le ottime capacità osteoconduttive. Il grado di porosità è generalmente elevato, superiore a quella delle ceramiche sintetiche riassorbibili, e rende tale sostituto rapidamente integrabile col sito ricevente. Le preparazioni in commercio differiscono per macrostruttura (cilindri, blocchetti, granuli, polvere, etc.) e microarchitettura (granulometria, forma e porosità). Tali differenze si ripercuotono sul comportamento biologico (meccanismo di sostituzione – materiali riassorbibili; meccanismo di integrazione – materiali non riassorbibili) e clinico (rapidità dei citati meccanismi, capacità meccaniche, etc.)

Osso mineralizzato eterologo Le preparazioni provengono generalmente da osso bovino di tipo spongioso (meccanismo di guarigione: osteoconduzione per sostituzione).

Tra i preparati di questo tipo ricordiamo il Pyrost, Surgibone,Bio-Oss, Endobon, Lubboc, Laddec, tutti ottenuti eliminando la componente proteica, le cellule ed il midollo osseo.

Relativamente alla categoria dei materiali inorganici, questi sostituti forniscono buoni risultati clinici.

Osso mineralizzato omologo Oltre ai preparati mineralizzati eterologhi ricordiamo quelli di origine umana. In questo caso lo screening è della massima importanza, sia sul donatore che sul pezzo. Nonostante il processo di lavorazione elimini completamente ogni componente proteica ed antigenica, non si può escludere a priori la trasmissione di patogeni. Reperibile sul mercato il Tutoplast. Meccanismo riparativo e risultati clinici sovrapponibili, se non migliori, alla categoria dei mineralizzati eterologhi.

Meccanismo di guarigione ossea: osteoconduttivo, indipendentemente dalla provenienza (omologa o eterologa). I processi di integrazione e sostituzione sono infatti funzione della microarchitettura, che varia in rapporto alle diverse preparazioni commerciali.

Commenti: Ottimi nei piccoli volumi, i sostituti deproteinizzati svelano i loro limiti nei medi e grandi volumi, dove venno associati a sostanze osteoinduttive (principalmente midollo osseo autologo, ma anche matrice demineralizzata o singoli fattori di crescita) per amplificarne le capacità osteoformative.

Privi della componente proteica, questi materiali minimizzano il rischio immunitario e quello infettivo, ma non li escludono. Alcune legislazioni sono particolarmente severe; in Italia l’uso è consentito, ma non vanno sottovalutate eventuali ripercussioni sul piano medico-legale.

OSSO DEMINERALIZZATO (O PROTEICO)

L’osso demineralizzato può essere eterologo (generalmente bovino o equino) od omologo. La demineralizzazione è un procedimento che da un lato lascia intatta la concentrazione di BMP, dall’altro rimuove i sali minerali, principale ostacolo tra le BMP e le cellule mesenchimali indifferenziate che ne costituiscono il bersaglio.

Questo biomateriale fu studiato a lungo verso la metà degli anni ’50 (Ray e Holloway, 1957) e sperimentato successivamente da Urist (1965) e da Reddi (1974). Questi ne dimostrarono le capacità osteoinduttive provocando neoformazione eterotopica di osso in ratti dopo impianto di polvere di osso demineralizzato.

Accanto agli interessanti presupposti teorici (è l’unico sostituto osseo semisintetico a possedere spiccate qualità osteoinduttive), l’osso demineralizzato ha sempre presentato problemi clinici e di utilizzo. Questo si spiega col fatto che rispetto alle preparazioni a base di BMP purificate o ricombinanti (vedi relativo paragrafo), nella matrice demineralizzata si trovano tutti i fattori di differeziazione e di crescita, ma in concentrazione decisamente ridotta. La bioattività dell’ osso demineralizzato varia poi da preparato a preparato, e testando i materiali offerti dalle diverse banche si sono ottenuti risultati assai diversi (Glowacki, 1996).

Infine il materiale è di non facile preparazione; soltanto negli Stati Uniti (osso di banca demineralizzato – Dfdba) esiste ormai una certa esperienza. In Italia è stato prodotto dalla Banca Tessuti di Niguarda (c/o Div. di Chir.Plastica) un interessante materiale demineralizzato di origine equina (attualmente non si conoscono patologie infettive equine trasmissibili all’uomo). Ricordiamo che esistono anche in questo caso prodotti già pronti, come l’osso trabecolare della Denver Bone Bank, o il Dembone della Pacific Coast Tissue Bank

Le preparazioni possono essere a base di polvere (POD), granulato (diverse granulometrie), blocchetti o frammenti di diafisi, e fogli laminari (100-300 micron) usabili come membrane.

Utilizzo dell’osso demineralizzato. Tale materiale, in virtù dei fattori proteici contenuti, si rivela in grado di ben “ricostituire” il legamento parodontale, quando utilizzato in campo parodontale (Bowers,1985). La neoformazione di un nuovo attacco nelle sue tre componenti: osso, cemento e legamento parodontale è confermata anche da Mellonig (1996), le cui indagini istomorfometriche hanno dimostrato il potenziale rigenerativo del DFDBA su osso, cemento e legamento parodontale a livello di radici esposte; l’autore ipotizza risultati migliori aggiungendo al DFDBA una quota di matrice ossea mineralizzata, utile soprattutto nelle perdite di sostanza più ampie (funzione di carrier?).

Chanavaz (1995) ha utilizzato osso demineralizzato, solo o in associazione a TCP, con risultati inferiori all’osso autologo ed all’osso irradiato, in rialzi di seno.

Donati e coll. (1997) hanno pubblicato una casistica relativa, tra l’altro, a 37 pz. trattati con osso demineralizzato per cisti ossee dei mascelari e schisi alveolari. Una analisi istomorfometrica (Nyssen-Behets,1996) avrebbe confermato un minor potenziale osteoinduttivo dell’osso demineralizzato umano rispetto a quello eterologo.

Osso demineralizzato associato ad altre sostanze. Al fine di migliorarne la stabilità volumetrica, l’osso demineralizzato è stato utilizzato in associazione a vari materiali: midollo autologo (Urist e Lindholm, 1980 – dimezzamento del tempo di rigenerazione ossea), HA (Hopp,1999;Deeb, 1989; Pettis, 1990; Lew,1997) o TCP (Chanavaz,1995, in rialzi di seno). Ripamonti (1993) lo ha sperimentato, in vivo su babbuini, addizionato a BMP, con risultati migliori (!) rispetto agli stessi autoinnesti.

Meccanismo di riparazione ossea: squisitamente osteoinduttivo, tanto da far considerare l’osso demineralizzato, da questo punto di vista, l’unico sostituto alternativo alle BMP.

Commenti. Materiale con ottimi presupposti sul piano biologico ma con alcune problematiche dal punto di vista clinico. Gli stessi produttori e utilizzatori di tale materiale consigliano in associarlo a materiali stabili volumetricamente (PMMA, derivati dell’acido ialuronico, TCP) in tutte le cavità aventi diametro superiore a 5-6 mm,. Nonostante le metodiche di sterilizzazione, la conservazione di gran parte della quota proteica rende teoricamente possibile la trasmissione di agenti infettivi, e ne rende problematico l’uso.

5: BIOMATERIALI DI SINTESI

Accanto ai materiali semisintetici appena esaminati esiste una vasta gamma di materiali ottenuti al 100% per sintesi.L’origine non biologica esclude automaticamente ogni rischio infettante o immunitario. Tuttavia la struttura di questi materiali, rispetto alla precedente categoria, è assai diversa da quella delle nostre ossa, e questo influisce sul loro tipo di comportamento.

5.1 SOLFATO DI CALCIO

Il solfato di Ca, o plaster of Paris, è un materiale a base di beta-emidrato di solfato di Ca,, prodotto calcinando gesso naturale con temperature di 110°C-130°C.

Comportamento biologico. Fin dal 1925 (Hauptli) è ipotizzato un suo effetto stimolante la guarigione ossea, da alcuni autori ridimensionato (Nikulin e Ljubovic, 1956). Discussa l’entità dell’aumento dei livelli serici di Ca e fosfatasi alcalina nei pazienti impiantati con questo materiale (Peltier, 1959).

Impieghi: Come space filler fu impiegato nel 1892 da Dreesman, dimostrando un’ottima biocompatibilità. Esistono lavori successivi di Oehlecker (1925-riempimento di cavità residue all’exeresi di tumori ossei benigni) e Kelly (1973-space filler nelle perdite traumatiche di sostanza del complesso craniofacciale). Trovò impiego come carrier per antibiotici locali (Petrova, 1928), e negli anni 80 fu nuovamente come vettore per cefazolina, gentamicina e lincomicina nel trattamento di osteiti e osteomieliti (Mackey, Dahners). Il plaster potrebbe diventare un buon sistema di rilascio per fattori osteoinduttivi (Yamazaki, 1988), soprattutto in unione alla HA (Parsons, 1986; Ricci, 1986). Fu utilizzato in parodontologia fin dagli anni 60 (Alderman, 1969; Shaffer, 1971). Può essere impiegato con successo nella GTR (Pecora, 1997), da solo o in associazione a osso demineralizzato (Sottosanti, 1995). Utilizzato anche come materiale da innesto nel rialzo di seno mascellare (Pecora).

Commenti: Materiale criticato in quanto a capacità osteoformativa (Courpied, 1982; Damien, 1991) ed imprevedibilità del profilo di riassorbimento (Hollinger, 1996), si dimostra efficace in precise indicazioni. Non troppo costoso, facilmente modellabile, altamente biocompatibile, è commercializzato col nome di Surgiplaster.

5.2 CERAMICHE

Le ceramiche vengono funzionalmente classificate in due categorie: bioinerti e bioattive..

Le ceramiche bioinerti, utilizzate soprattutto dagli ortopedici nella ricostruzione delle cartilagini articolari, sono a base di ossido di alluminio e possiedono eccellenti caratteristiche meccaniche, ma stimolando la formazione di una capsula fibrosa non vengono utilizzate nel nostro distretto.

Tra le ceramiche bioattive classifichiamo i biovetri, l’idrossiapatite (HA), il fosfato tricalcico (TCP) e i composti HA + TCP. Sono composti a base di Ca e P che interagiscono chimicamente col tessuto osseo: gli osteoclasti demineralizzano il materiale liberando ioni Ca e P. Rispetto a quelle bioinerti, queste ceramiche hanno minor stabilità meccanica. Il loro profilo di riassorbimento può, in quelle sintetiche, essere modificato in fase di produzione agendo sulle proprietà fisiche (cristallinità) e morfologiche (porosità).

5.2.1 BIOVETRI

Introduzione: I biovetri più utilizzati sono a base di CaO, Na2O, SiO2. Stabiliscono con l’osso un legame chimico fisico attraverso un film di Ca-P, e sono in grado di scambiare ioni o gruppi molecolari con il sito ricevente.

Il Bioglass è stato descritto verso la fine degli anni settanta; materiale altamente biocompatibile, non è riassorbibile in quanto gli osteoclasti non sono in grado di eliminare materiali a base di silicati. Non viene pertanto sostituito da osso (osteoconduzione per integrazione) e permane sotto forma di materia vetrosa estremamente solida (più della HA). Altre ceramiche bioattive sono il BioGran,lo Ionogran ed il Perioglas.

Impieghi. Utilizzati ancora per precise indicazioni (Virolainen,1997; Peltola,1998 – ORL), e in tutti i casi in cui le richieste siano una buona stabilità strutturale ed integrazione col sito ricevente.

Commenti: sono materiali impiegati in parodontologia, in aree non sottoposte a carico.

Sono poco o per nulla riassorbibili, e la persistenza di residui non li rende raccomandabili in difetti del parodonto marginale (impedimento di una corretta riformazione d’osso – Staus,1999) o in aree da sottoporre ad implantoprotesi.

Come per qualunque materiale, condizioni di successo sono lo stretto contatto con l’osso, l’assoluta immobilità (eventuale splintaggio degli elementi).

5.2.2 HA (idrossiapatite) e beta-TCP (fosfato beta tricalcico): generalità

HA e beta-TCP sono strutture cristalline altamente biocompatibili a base di Ca e P (precisamente fosfati di Ca) con un alto grado di rigidità ma scarsa resistenza alla torsione. Il tipo di microarchitettura, cioè la dimensione dei cristalli, dei granuli da essi formati e la dimensione e distribuzione dei pori, determina capacità osteoconduttiva e velocità di riassorbimento (e la conseguente integrazione o sostituzione).

In particolare il grado di porosità è direttamente proporzionale alla entità e velocità del riassorbimento da un lato ed alla capacità osteoconduttiva (poiché i pori “guidano”l’osso in via di formazione) dall’altro.

Ribadiamo, perchè è un concetto di basilare importanza, che nei materiali a prevalente componente inorganica conta molto di più la microarchitettura che non la struttura chimica o la provenienza. Un interessantissimo studio in vivo di Chen (1996) confronta istologicamente ed istomorfometricamente il comportamento di osso bovino mineralizzato (Bio-oss), HA (Interpore 500) e beta-TCP (Ceros 82), evidenziando una netta correlazione tra volume osseo neoformato e grado di porosità del materiale.

Commenti. Proprietà osteoconduttive similari a quelle dei sostituti ossei minerali deproteinizzati. L’incorporazione della HA si limita all’apposizione di osso sulla superficie esterna del materiale (integrazione), mentre il TCP viene riassorbito e sostituito da osso valido (sostituzione), con un comportamento che maggiormente lo avvicina a quello dei sostituti deproteinizzati. Inferiori agli innesti autologhi da un punto di vista non solo biologico ma anche meccanico.

5.2.3 beta-TCP (fosfato betatricalcico)

Il fosfato betatricalcico è un composto riassorbibile ottenuto sinteticamente, del tutto analogo a quello normalmente presente nella matrice inorganica delle nostre ossa. Il grado di biocompatibilità è molto elevato (Jarcho, 1981; Flatley, 1983).

Microarchitettura e profilo di riassorbimento. Il riassorbimento, assai più rapido (12-24 mesi) rispetto a quello della HA, sarebbe dovuto al particolare tipo di struttura cristallina (LeGeros, 1988; Klein, 1983). L’osso neoformato occupa l’area del TCP immediatamente dopo la degradazione di questo, con un effetto squisitamente osteoconduttivo (guarigione per sostituzione). Il riassorbimento è proporzionale alla porosità del TCP, ed è osservabile già dopo 2 mesi; rimangono pochi residui, e ben integrati con l’osso circostante (Bowers, 1986). La non assoluta predicibilità del riassorbimento resta tuttavia un grosso limite per la maggior parte delle preparazioni a base di TCP (Hollinger, 1996).

Impieghi. Il TCP è stato principalmente usato per il riempimento di cavità in alternativa agli autoinnesti o in aggiunta a questi per aumentarne il volume (Alexander, 1987). Anche la Glowacki ne consiglia l’uso come”extender” per l’osso autologo.

Viene utilizzato in perdite di sostanza parodontali con risultati incoraggianti (Boyne, 1984; Barney, 1986). Staus (1999) ha mostrato lusinghieri risultati clinici, radiologici ed istologici utilizzando diverse granulometrie (da 50 a 2000 micron) in rapporto alle diverse esigenze (parodontologia, aumenti di cresta o rialzi di seno in associazione ad osso autologo). Il TCP è stato utilizzato anche come carrier per le BMP (Urist, 1987).

Tra i preparati commerciali a base di TCP ricordiamo il Synthograft, il Cerasorb, l’Augmen, il Biosorb e l’Orthograft.

Commenti: questi materiali, difettando di intrinseca stabilità meccanica, vanno utilizzati in aree non sottoposte a carico, e in difetti ritentivi. In tutti gli altri casi (aumento di cresta, rialzi di seno) vanno usati accorgimenti (membrane, osso autologo).

Esistono cementi a base di DCP-fosfato dicalcico e TeCP-fosfato tetracalcico (Bone Source) che con l’acqua si trasformano in una pasta facilmente modellabile intraoperatoriamente (che dopo 10-15 minuti diventa HA microporosa) (Stelnicki -1997)

5.2.4. HA – Idrossiapatite

1) Generalità

L’idrossiapatite (HA), normale costituente della matrice ossea inorganica a base, come il TCP, di fosfato di calcio, può essere ottenuta dai coralli (principalmente della specie Goniopora, per trasformazione del carbonato di Ca in fosfato di Ca), oppure per sintesi.

Il riassorbimento della HA avviene in maniera non significativa: istologicamente sono stati dimostrati residui di biomateriale anche dopo 5 anni .

3) HA bovina

Alcuni autori indicano con questo nome i derivati ossei semisintetici a base di osso bovino minerale (o deproteinizzato), che effettivamente sono costituiti in maggior parte proprio da HA.

4) HA sintetica

Materiale con poche differenze rispetto alla HA normalmente presente nella nostra matrice ossea.

Può essere modificata in termini di microstruttura, distribuzione della porosità, dimensioni dei grani (e dei cristalli che li compongono).

Microarchitettura e comportamento biologico. Il profilo di riassorbimento è funzione del diametro dei pori, della distanza tra gli stessi e del diametro dei singoli cristalli. Il diametro dei granuli, importante ai fini della stabilità volumetrica, lo è meno ai fini del riassorbimento. Prodotti con diametro dei pori compreso tra 50 e 300 micron permettono la crescita ossea al loro interno. I prodotti con diametro inferiore a 10 micron, non permettendo l’ingresso di cellule all’interno dei pori (i fibroblasti non possono entrare in pori con diametro inferiore a 5-10 micron), non risultano osteoconduttivi nè riassorbibili, quelli con porosità maggiori di 500 micron risultano troppo fragili strutturalmente.

Impieghi. In chirurgia preprotesica maggiore la HA è stata largamente utilizzata con risultati discordanti (Boyne, 1984- Guillemin, 1987 – Kent, 1986).

L’HA è stata anche utilizzata per il rivestimento di impianti osteointegrati in titanio, in campo ortopedico e odontoiatrico, con risultati non buoni (debolezza dell’interfacie titanio – HA). Il presupposto teorico era l’accelerazione dell’apposizione di osso con tale trattamento (Shirota, 1991; Tisdel, 1994). Studi effettuati da altri autori dimostrerebbero la scarsa o nulla efficacia di questa metodica, ed in alcuni casi addirittura effetti negativi sull’osteointegrazione (Gottlander, 1991).

In campo parodontale HA a lento riassorbimento è utilizzata nei difetti perimplantari (Mangano, 1998)

5.3 CORALLO

A rigor di logica tale materiale, essendo di provenienza biologica, andrebbe classificato tra i materiali semisintetici. In realtà, avendo analogie strutturali (esoscheletro), chimiche e biologiche intermedie tra i sostituti ossei e le ceramiche, ed essendo impropriamente chiamata “idrossiapatite corallina”, la includiamo in questo gruppo. Non è materiale ceramico, non essendo ottenuta con processi di sinterizzazione. La HA si può ottenere dai coralli, preservandone la particolare struttura spaziale esoscheletrica (Roy e Linnehan, 1974) e da alcune alghe (Algipor) Lo scheletro, a base di CaCO3, sotto forma di aragonite, viene trasformato in HA per scambio idrotermico.

E’ interessante notare come nel caso della HA corallina l’attività osteoconduttiva sia dovuta alla particolarissima struttura porosa (190-230 micron) dell’esoscheletro, che consente una rapida penetrazione fibrovascolare ed ossea da parte del sito ricevente già nelle prime settimane. Per questi motivi è più riassorbibile della HA sintetica. Il tempo di riassorbimento è comunque più lungo rispetto a quello del TCP, e dipende dal tipo di corallo impiegato: pochi mesi per le Goniopore, a struttura trabecolare (incredibilmente simile all’osso spongioso umano) e con pori del diametro di 230-600 micron, 18-24 mesi per le Lobophyllia, a struttura densa simil-corticale.

Impieghi: Negli ultimi anni diversi chirurghi come Roux (1995), Mercier (1996), Soost (1996) e altri hanno utilizzato con successo HA corallina in tutte quelle situazioni dove la non riassorbibilità sia più importante (ricostruzione di zigomi o di margini orbitari) della qualità dell’osso neoformato.

L’HA è stata impiegata anche come carrier per le BMP (Ripamonti, 1992).

Preparazioni commerciali. Il Biocoral e il ProOsteon sono tra i materiali più conosciuti. Esistono in forma granulare (500 micron) o in blocchetti (1x1x2 cm).

Commenti: possiamo definire la HA corallina come un buon sostituto osseo, in grado di ben incorporarsi col sito ricevente (per la sua porosità). Ha la particolarità di essere riassorbito solo in minima parte e circondato ma non sostituito nel tempo da nuovo osso. L’elevata quantità di residui impedisce un corretto orientamento delle fibrille collagene secondo le linee di carico. E’ spesso utilizzata in associazione all’osso autologo, generalmente al 50%, per diminuire il riassorbimento di quest’ultimo, e sfruttandone a sua volta le capacità osteogenetiche ed osteoinduttive. La possibilità di disporre di HA sintetica in grandi quantità ha un po’ messo in secondo piano l’interesse per la HA corallina.

5.3 Presente e futuro delle ceramiche sintetiche

Sono stati recentemente proposti e utilizzati materiali sintetici con lo scopo di migliorare le caratteristiche di HA e beta-TCP. Bertrand (1996) e Ransford (1998) hanno valutato l’uso di una ceramica sintetica porosa (Triosite)

Altri materiali simili da poco impiegati sono la Ceratite utilizzata in campo ORL da Nakajima (1995), o la Organoapatite sperimentata in vivo da Stupp (1993) con buoni risultati istomorfometrici.

6: PROSPETTIVE FUTURE: APPLICAZIONE CLINICA DELLE BMP

L’osteoinduzione è un fenomeno avviato da diverse molecole; le prime delle quali ad essere scoperte furono le BMP (Bone Morphogenetic Proteins), appartenenti alla famiglia delle TGF-beta, presenti in tracce nella matrice ossea. Sono attualmente conosciute almeno 15 BMP (Ripamonti, 1997), mentre altre famiglie di molecole funzionali alla riparazione ossea vengono scoperte in continuazione (GDF, BDGF, CDGF, FGF,etc.) L’azione principale delle BMP consiste nella differenziazione irreversibile di elementi mesenchimali totipotenti in condroblasti ed osteoblasti(meccanismo dell’osteoinduzione). Le BMP sono presenti, con struttura praticamente identica, in tutti gli organismi (dalla drosophila all’uomo), e dalla loro multifunzionalità dipendono, tra l’altro, la differenziazione e la morfogenesi di tutti i tessuti, scheletrici ed extrascheletrici.

I pricipali studi sull’osteoinduzione sono di Urist (scoperta del BIP-Bone Induction Principle, isolato nella matrice ossea decalcificata – 1967). Attualmente le BMP possono essere ottenute non solo per purificazione da materiale omologo od eterologo, ma anche con tecniche di ingegneria genetica (BMP ricombinanti umane – Wang, 1990; Sampath, 1992)

Problematiche cliniche Dopo 30 anni dalla loro scoperta abbiamo poche testimonianze attendibili di applicazioni cliniche su pazienti umani. I motivi sono vari: l’imprevedibilità del risultato, ventilati effetti collaterali, difficoltà di utilizzo, ed il costo.

Tra gli autori di articoli relativi ad applicazioni cliniche Nel campo della chirurgia riparativa del distretto cranio-maxillo-facciale citiamo nomi di spicco come Sailer (1996, utilizzo di BMP ricombinanti) e Arnaud (1998, insieme ad Ortiz-Monasterio, TGF-beta autologa), a testimoniare l’efficacia di fattori induttivi usati anche in piccole concentrazioni.

Anche nel campo della rigenerazione dei difetti parodontali si discute sulla loro utilità (Ripamonti, 1996, rhBMP-7 ricombinante), così come in implantologia (trattamento della superficie in titanio con BMP – Yan,1998 e Kazuhisa, 1999)

Discussione e considerazioni

Ottenimento. L’ottenimento di questi fattori, specie in forma purificata, è ancora difficile e costoso, e l’esperienza clinica tuttora limitata.

Da un lato le BMP possono essere ottenute da materiale omologo od eterologo (generalmente osso corticale, più ricco di questi fattori) e successivamente purificate (20 kg di osso per ottenere un solo grammo di BMP !).

Dall’altro lato i fattori di crescita ricombinanti, ottenuti con tecniche di ingegneria genetica (grado massimo di purezza), comportano mezzi e costi alla portata di pochi (Sailer,1996).

L’importanza di un carrier La clinica dimostra che qualunque fattore usato in modo improprio è destinato all’insuccesso. La scelta di un substrato o carrier per il rilascio locale delle BMP è di fondamentale importanza per i futuri impieghi di queste molecole; è infatti il composto carrier-BMP nella sua globalità ad avviare la cascata dei meccanismi osteoinduttivi (Ripamonti, 1997).

La necessità di associare fattori osteoinduttivi e materiali osteoconduttivi. La letteratura più recente suggerisce la complementarietà strutturale e funzionale dei materiali osteoinduttivi (e quindi anche delle BMP) usati insieme a quelli osteoconduttivi (Habal e Reddi, 1992; Urist, 1994 e Breibart, 1995).

L’emivita dei fattori osteoinduttivi è infatti troppo breve se usati senza un opportuno carrier.

Utilizzo singolo o in cascata? I fautori dell’utilizzo di osso demineralizzato, rispettosi di quella che è la biologia della riparazione ossea, sostengono l’azione congiunta di tutti i diversi fattori (presenti in diversa concentrazione nella matrice ossea) a permettere i migliori risultati ed a possedere la più potente azione osteoinduttiva.

Non di meno un singolo fattore puro può essere estremamente attivo; è ampiamente dimostrato che il potenziale osteoinduttivo delle BMP ricombinanti (rhBMP-2, rhBMP-7) è nettamente superiore a quello di qualunque matrice ossea demineralizata (Ferguson, 1987).

7: DISCUSSIONE

Esistono molteplici motivi sul piano medico-legale e su quello biologico per continuare a preferire l’osso autologo: è l’unico materiale a promuovere tutti e tre i meccanismi riparativi ossei, l’osso rigenerato ha ottime doti meccaniche, si difende meglio da eventuali complicazioni infettive rispetto ai biomateriali. Inoltre il rischio biologico è annullato e la biocompatibilità massima (provenendo dal medesimo paziente). Bisogna però considerare l’aumentata morbilità legata al prelievo, e la limitata quantità di materiale prelevabile. Questi ultimi aspetti hanno determinato la richiesta di materiali alternativi, in grado di simulare il comportamento dell’osso autologo, ed eventualmente raggiungerne (o superarne) le qualità cliniche, biologiche o istologiche. In passato innumerevoli lavori scientifici hanno confrontato il comportamento dei diversi biomateriali, sia in campo ortopedico che oro-maxillo-facciale. Negli ultimi anni il progredire e diffondersi delle tecniche chirurgiche preimplantari ha portato ad una aumentata richiesta di materiali sostitutivi dell’osso, validi non solo nei piccoli volumi (difetti perimplantari e parodontali), ma anche e soprattutto nei medi e grandi volumi (rialzi di seno mascellare, aumenti di cresta). Gran parte della ricerca sui biomateriali si è indirizzata nell’ambito di questa chirurgia, ed esistono ormai vaste casistiche (Chanavaz e Donazzan, 1995 – 249 rialzi di seno mascellare; Lundgren, 1996; Wheeler, 1996; Tong, 1998; Grecchi e Roghi, 1999) sull’impiego dei diversi biomateriali, confrontati con l’osso autologo, utilizzando parametri clinici ed istologici. Emergono aspetti comuni. Innanzitutto i materiali prevalentemente inorganici (osso deproteinizzato omologo, osso deproteinizzato eterologo, HA e TCP) dimostrano, quando usati da soli, un quadro istologico simile, con residui più o meno ben integrati, ma evidenti anche dopo anni, e con segni di continuo rimaneggiamento e instabilità strutturale a livello dell’osso rigenerato. Le valutazioni istomorfometriche effettuate dai diversi autori dimostrano come la completa maturazione venga raggiunta solo dall’osso autologo, e in minor misura dagli innesti misti che lo contengano almeno in percentuale del 50%.

A fronte di ottimi presupposti sul piano biologico, il comportamento clinico ed istologico dell’osso demineralizzato è generalmente poco prevedibile, e diventa accettabile solo associandolo ad altri materiali.

La presenza, nel materiale demineralizzato, di fattori osteoinduttivi, vera condizione per conseguire una precoce e stabile maturazione dell’innesto, varia in modo poco prevedibile da preparato a preparato. Inoltre le caratteristiche meccaniche sono tali da obbligarne l’associazione con materiali più stabili.

Infine l’immaturità ossea e la non perfetta vitalità (dimostrate istologicamente) dell’osso rigenerato dai biomateriali renderebbero scadente l’eventuale osteointegrazione di impianti, come da sempre sostengono alcune scuole (Branemark in testa). Concludiamo affermando che la finalità di ogni sostituto esaminato è la sostituzione, nel modo migliore possibile, dell’innesto osseo autologo. Tutta la più recente letteratura sulla rigenerazione ossea concorda sulla necessità di associare osteonduttori e osteoconduttori, unica opportunità attuale di avvicinare significativamente le caratteristiche dell’osso autologo.

Conclusione

In chirurgia parodontale i biomateriali permettono buoni risultati clinici, con gli unici dubbi legati alla morfologia del legamento rigenerato. In linea di massima i materiali più utilizzati (osso mineralizzato eterologo, HA, beta-TCP, biovetri) possono essere considerati una buona alternativa all’osso autologo, eventualmente associati a membrane, e con percentuali maggiori di successo nelle lesioni più ritentive. Stiamo lavorando in questo senso e pubblicheremo in futuro i nostri risultati.

In chirurgia preimplantare (in particolare aumenti di cresta e rialzi di seno) l’osso autologo rimane invece il materiale di prima scelta. L’utilizzo dei soli biomateriali in grossi volumi è attualmente da escludersi, salvo associarli ad osso autologo (o materiale osteoinduttivo). La prognosi del successo implantare in zone rigenerate esclusivamente da biomateriali è tuttora poco prevedibile, e questo va attribuito alle caratteristiche biologiche e meccaniche di questi.

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ABSTRACT

Many of the cellular and molecular components of bone regeneration (BMP and other inductive and growth factors) have been identified, but their therapeutic results are still to be confirmed. Bone derivatives and synthetic materials are used as an alternative to autogenous bone in oral and maxillofacial surgery, but clinical practice shows an inferior capacity to regenerate and repair. In recent years research has focused on bone regeneration rather then bone repair: new products that spark the inherent regenerative capacity of bone are described as well as their liabilities, virtues and biologic properties.